一文读懂 黑色素瘤的（新近）辅助治疗

丹麦临床核查科学研究员的 van Zeijl 有约期对前列腺癌的（最初）专门设计治疗法来进行了系统对综述，撰文发同上在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于前列腺癌，其发病亲率仍逐年增长，迄今 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年穴居亲率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年穴居亲率为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，切除仍是治疗法的基石，但无论如何改进术式，仅仅转用切除都很难进一步提很低穴居亲率，必须倚靠专门设计治疗法手段。

系统对靶向治疗法和免疫疗法已被声称合理，科学研究者检索了从 2000 年 1 月末到 2016 年 3 月末 I 到 III 期可切除前列腺癌的关的 II/III 期动物模型，以评估（最初）专门设计治疗法对很低风险前列腺癌的。

专门设计治疗法

专门设计治疗法的动物模型主要很低度集中在移到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年穴居亲率 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，部份动物模型针对很低风险 II 期患儿或 IV 期患儿。治疗法方式有数化疗、免疫治疗法、细胞因子、接种、效 CTLA-4 免疫、效 PD-1 免疫、BRAF 和 MEK 酶抑制起着剂（参看左图 1）。

左图 1 前列腺癌系统对治疗法的发展

1． 化疗

尽管化学反应将亲率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移到性前列腺癌的常规治疗法方案，中位穴居为 5.6～11 月末。由于既往科学研究样本量较极少，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步科学研究。

2． 免疫治疗法

免疫疗法是通过触发患儿特异性、增强免疫应将答来对效白血病，应将用领域前景良好。由于前列腺癌是免疫原性最强的白血病之一，有约数十年该领域科学研究为广泛， 1995 年细胞因子 a（IFNa）被批文应用于专门设计治疗法，2011 年开始免疫检查点酶抑制起着剂逐渐崛起，这些免疫疗法有愈来愈很低的化学反应将亲率、愈来愈长的生穴居（PFS）和总穴居（OS）。

1) 细胞因子

IFNa 治疗法中期前列腺癌的视觉效果从未得到声称，FDA 批文 IFNa 应用于专门设计治疗法是基于 1995 宾夕法尼亚州西南部协作组的一项随机比对 次测试（RCT），该次测试揭示很低低剂量 IFNa 很难缩减无开刀穴居（RFS）和 OS，但该科学研究的样本量相对来说较极少（n = 280）且科学研究揭示制剂致癌性很强。不久的 RCTs 和其他科学研究都未能声称 IFNa 能缩减远期无移到穴居（DMFS）和 OS。

该制剂存在引起争议的另一个原因就是其严重影响的致癌性起着严重影响降低了患儿的穴居质量。未来科学研究应将不遗余力比对正因如此于 IFN 治疗法的亚组青年人，以不致无获益青年人接受不必要的治疗法。迄今找到烷基（IFN-a-2b）其实能缩减 IIb/III-N1 期和溃疡型患儿的 RFS 和 DMFS。

同上 1 正在来进行或已来进行时的很低风险前列腺癌专门设计治疗法的 III 期动物模型

1NCT01502696再行T(2-4)bN0M0样本量1200处理事件2年PEG IFN-a 2b比对推论性科学研究往南OS, RFS, QoL, 致癌性稳定状态R来进行时整整20202NCT01274338再行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理事件

1 年伊匹效病毒

比对1年很低低剂量重组IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 致癌性

稳定状态

C

来进行时整整

2018

3

NCT00636168

再行

III

样本量

951

处理事件

3 年伊匹效病毒

比对

低低剂量

往南

OS, RFS, QoL, 致癌性

稳定状态

F

来进行时整整

2015

4

NCT02506153

再行

III 或 IV

样本量

1378

处理事件

1 年帕母效病毒

比对

1 年很低低剂量重组 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 致癌性

稳定状态

R

来进行时整整

2020

5NCT02362594再行

III

样本量

900

处理事件

1 年帕母效病毒

比对

低低剂量

往南

OS, RFS

稳定状态

R

来进行时整整

2023

6

NCT02388906

再行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理事件

1 年伊匹效病毒和低低剂量也就是说纳武效病毒

比对

1 年纳武效病毒和低低剂量也就是说伊匹效病毒

往南

OS, RFS

稳定状态

C

来进行时整整

2019

7

NCT01667419

再行

III

样本量

475

处理事件

1 年威罗菲尼

比对

低低剂量

往南

OS, RFS, QoL, 实用性

稳定状态

C

来进行时整整

2020

8

NCT01682083

再行

III

样本量

852

处理事件

1 年高达拉菲尼或曲美替尼

比对

低低剂量

往南

OS, RFS, 实用性

稳定状态

C

来进行时整整

2018

备注

R-应征，C-关闭，F-来进行时，PEG-烷基化，IFN-细胞因子，

OS-总穴居，RFS-无开刀穴居，QoL-穴居治疗法

2) 接种

前列腺癌接种可诱发持续性的免疫化学反应将以阻止移到。前列腺癌蛋白理解多种完全相同的关的肝蛋白，最理想的接种是能有数所有关的肝蛋白供肝蛋白递呈蛋白（APC）比对并诱发充分的免疫应将答。20世纪肝蛋白系统性和诱发的免疫抑制起着相对来说较弱，此时接种可能会愈来愈快地造就起着。

并用自体蛋白造成了的接种是十分相似的个体化治疗法，但制取这些接种耗时更长，这给同种都是接种的应将用领域遗留下来了三维空间。既往动物模型揭示迄今的同种都是接种的每况愈下，有些甚至可能会有害，而自体接种前景良好，2014 年 Wilgenhof 等并用自体树突状蛋白（DC）治疗法 III/IV 期术后患儿，6.4 年中位随访期天内有 1/3 患儿生穴居且大约 50% 的患儿穴居。

3) 效 CTLA-4 免疫

蛋白致癌性 T 蛋白关的肝蛋白 4（CTLA-4）是免疫检查点肽酶抑制起着剂，CTLA-4 融合 APC 能抑制起着 T 蛋白机能，进而削弱患儿自身的免疫化学反应将。伊匹效病毒可以受阻 CTLA-4 起着，促进 T 蛋白酪氨酸和增殖。临床医师需要警惕伊匹效病毒的副起着，最常见的不良化学反应将有数病症、息肉、内分泌系统对副化学反应将（如卵巢机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红斑和重度失眠。

2010～2011 年两项测试者 III 期 RCTs 均揭示伊匹效病毒显著提很低 III-IV 期患儿中位 OS，28.5% 的患儿性疾病得到了支配。因此欧洲处方药管理局（EMA）于 2011 年批文伊匹效病毒应用于 III 和 IV 期不宜切除前列腺癌患儿的治疗法。迄今有数项动物模型仍在来进行，以科学研究完全相同低剂量伊匹效病毒针对完全相同再行患儿的。

4) 效 PD-1 免疫

更进一步生还蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是蛋白较厚的 T 蛋白共抑制起着肽。正常组织中 PD-1 与其金属离子 PD-L1 融合后很难抑制起着极度的免疫应将答，维持免疫耐受。前列腺癌蛋白理解 PD-L1 很难抑制起着 T 蛋白酪氨酸和增殖，效 PD-1 免疫很难受阻这一起着。

相对来说伊匹效病毒，效 PD-1 免疫的副起着较极少再次发生但致癌性相当，主要的副起着有数病症、息肉、肝炎甚至肝衰竭、内分泌性疾病、性疾病、肾机能减退以及红斑、瘙痒症等眼部致癌性化学反应将。

2015 年 EMA 批文效 PD-1 免疫纳武效病毒和帕母效病毒应用于治疗法不宜切除的 IIIc 和 IV 期前列腺癌，同年 FDA 批文为首应将用领域纳武效病毒和伊匹效病毒治疗法中期前列腺癌。科学研究声称纳武效病毒显著提很低 BRAF 野生型患儿的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项关的动物模型比较效 PD-1 免疫与效 CTLA-4 免疫或 IFNa 的，以及效 PD-1 免疫应用于可切除中期前列腺癌患儿的，迄今次测试仍在来进行。

5) BRAF 和 MEK 酶抑制起着剂

约 50% 的前列腺癌患儿存在 BRAF 基因，基因与日照有关。触发的苏氨酸酪氨酸 BRAF 通过触发丝裂原酪氨酸蛋白酪氨酸（MAPK）通路在蛋白增殖中造就重要起着，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸酪氨酸。

科学研究揭示 BRAF 酶抑制起着剂威罗菲尼和高达拉菲尼很难诱发 III-IV 期 BRAF 基因的患儿造成了强烈的应将答，但 6～8 月末后患儿会出现细菌性和性疾病进展，这种细菌性部份是由于 BRAF 再触发或 MEK 基因（参看左图 2）。

为首应将用领域 BRAF 酶抑制起着剂和 MEK 酶抑制起着剂很难缩减 PFS 和 OS，上升化学反应将亲率。常见的制剂副化学反应将有数关节痛、失眠、外阴、恶心和病症，BRAF 酶抑制起着剂还能诱发肤侵害，如红斑、光敏、极度角化，甚至眼部。

左图 2 BRAF 酶抑制起着剂再次发生细菌性的分析方法

最初专门设计治疗法

最初专门设计治疗法不仅能改善实体的预后，还能提很低切除切除亲率和渐进支配亲率，其很难通过风险评估化学反应将和术后临床来进行评估，对最初专门设计治疗法不应将答的患儿可以改用愈来愈合适的处理事件。很低风险前列腺癌的最初专门设计治疗法还处在20世纪过渡阶段，以免疫治疗法辅以，有数细胞因子、效 CTLA-4 免疫、效 PD-1 免疫、BRAF 和 MEK 酶抑制起着剂、T-VEC，关的动物模型仍在来进行中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批文应用于治疗法中期前列腺癌。T-VEC 很难在蛋白中拷贝并诱导这些蛋白造成了粒蛋白-白血球集落诱导因子（GM-CSF），当这些蛋白裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（最初）专门设计治疗法在中期前列腺癌的良好引起了为广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期动物模型的验证结果，鉴于前期次测试推论到的不良事件受到影响患儿境遇质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视穴居质量的评估。

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编辑： 汪宇慧